• 血栓標志物在創傷性凝血功能障礙纖溶異常個性化治療中的應用

     

    本文要點總結

    1)2011年發布于柳葉刀的CRASH-2臨床試驗計劃外子組研究結果提示:對有明顯出血風險的外傷患者盡早給予氨甲環酸治療可以降低病死率;

     
    2)有證據顯示基于血栓彈力圖的個性化治療能進一步降低有出血風險的創傷患者的病死率;
     
    3)近年血栓彈力圖和旋轉血栓彈力圖在針對凝血因子、纖維蛋白及血小板功能個性化治療方面的應用已經得到認可,但它們檢測創傷患者纖溶亢進敏感性低的缺點也被大多數學者確認;
     
    4)有學者發現創傷性凝血功能障礙的患者存在“纖溶停止”及氨甲環酸的作用隨著時間推進由止血轉變為出血;
     

    5)化學發光法的纖溶酶-α2抗纖溶酶復合物(PAP)檢測速度快、靈敏度高,能夠適用于臨床高效率搶救患者的需求;應該受到臨床工作者的重視。

     

    作者:周家聲  威士達醫學事務經理   
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    嚴重創傷是一個重大的全球公共衛生問題,占總死亡人數的1/10,全世界每年死亡人數超過580萬人;根據世界衛生組織的統計:道路交通事故、自殺和他殺是與暴力有關主要死亡原因;無法控制的創傷后出血仍是可預防的傷者死亡原因;三分之一的創傷性出血患者入院時表現為凝血障礙[1]。急性創傷性凝血功能障礙(Acute traumatic coagulopathy,ATC)是機體遭受嚴重創傷后多因素作用下的全身凝血系統功能障礙而導致機體不能維持正常止血功能的一種疾??;這些患者比那些受到類似的但沒有凝血障礙的患者更容易進展為多器官功能衰竭。近年來發表的大量關于創傷性凝血障礙的病理生理學研究,為創傷治療策略和個性化目標導向的治療在作用機制的層面提供了依據;并改善了重傷者的預后。多中心、隨機、對照的CRASH-2臨床試驗提示對有出血或有明顯出血危險的外傷患者給予氨甲環酸(TXA),隨后針對CRASH-2臨床試驗的不足又有一系列早期、院前應用TXA抗纖溶治療及個性化治療方案的臨床研究,并發現了“TXA的作用會隨著時間推進從抑制纖溶轉變為促進纖溶”和“纖溶停止”等現象;有證據顯示基于黏彈性實驗的個性化治療能在CRASH-2臨床試驗治療策略的基礎上進一步降低病死率;但黏彈性實驗檢測ATC纖溶亢進有敏感性低的缺點,臨床工作者迫切需要更高效的針對ATC患者纖溶狀態的檢測手段;化學發光法檢測纖溶酶-α2抗纖溶酶復合物(PAP)是敏感性更高的檢測手段。

     

    1.ATC的發病機制

    1.1 血液稀釋、代謝性酸中毒和低體溫
     
    ATC主要表現為全身性低凝和纖溶亢進狀態[2];雖然ATC的發病機制存在不同學術觀點,但目前普遍認為ATC是由嚴重組織損傷、低灌注、全身炎癥反應和內皮損傷所致。近年的研究認為,急性創傷/休克相關的凝血功能障礙可以在創傷后短短的30分鐘內發生,是在創傷后復蘇開始之前;還未進行液體復蘇,早期凝血功能障礙啟動機制亦與凝血因子丟失、血小板數量減少、代謝性酸中毒和低體溫的影響無關[3,4]。代謝性酸中毒、低體溫和血液稀釋可能會促進ATC,但是它們并不是主要的起始因素;然而這些影響有助于延長凝血障礙狀態,阻礙ATC治療的效果。
     
    1.2  血栓調節蛋白(TM)-蛋白C活化(APC)途徑
     
    目前關于ATC作用機制的假說主要有三種:血栓調節蛋白-蛋白C活化途徑,兒茶酚胺誘導的內皮損傷學說及彌散性血管內凝血(DIC)學說。TM-APC途徑認為,ATC的作用機制不能被看做消耗性凝血病,而是由于凝血酶降解減少和TM活性增加導致凝血酶-血栓調節蛋白-蛋白C抗凝途徑的增強;這一假說主張ATC主要起始于嚴重的組織損傷和低灌注。盡管凝血酶的作用一直被視為促進纖維蛋白形成,但凝血酶與血栓調節蛋白結合從而從促凝轉變成抗凝,隨后活化蛋白C通過抑制Va和Ⅷa發揮抗凝活性,同時通過抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)而導致纖溶亢進。
     
    進一步研究顯示,創傷性凝血功能障礙是多因素共同驅動的結果;損傷的嚴重程度與ATC呈正相關[4],但如果不伴有其他驅動因素,如低灌注、酸中毒及低體溫則ATC發生率較低;因此猜測單獨組織損傷在早期可能不足以啟動ATC。低灌注是創傷性凝血功能障礙的主要驅動因素,研究發現低灌注一方面通過觸動“凝血酶轉換器”,使凝血酶的作用由生成纖維蛋白轉換為活化蛋白C,啟動早期系統性抗凝;另一方面代謝性酸中毒、低體溫及血液稀釋加重ATC的程度。Cohen等對203例創傷患者進行單中心前瞻性研究,凝血障礙和纖維蛋白溶解與APC活性升高顯著相關,而APC活性升高僅存在于伴有低灌注(堿缺失>-6)和嚴重損傷(損傷嚴重程度評分[ISS]>15)的患者[5]。隨后,Cohen等人利用前瞻性、觀察性、多中心、重大創傷輸血(PROMMTT)研究的數據證實了這些發現,該研究納入了來自10個主要創傷中心的1245名創傷出血患者;分析一個研究中心165例患者凝血因子水平,研究人員發現低灌注和嚴重組織損傷與APC活性顯著正相關,這些患者出現PT和APTT延長、纖溶亢進、凝血因子I、 II、 V、VII、 VIII、 IX、X被消耗,值得注意的是,因子V和因子VIII水平的降低與嚴重損傷和低灌注密切相關,提示APC在介導ATC中發揮重要作用[6]。
     

    值得注意的是,Chapman等[7]研究發現是tPA的大量釋放,而不是PAI-1的抑制導致嚴重創傷患者高纖溶。ATC發病機制詳見圖1[8]。

     

    圖1  ATC發病機制

     

    注:圖表引用自文獻Ronald Chang,Jessica C,Cardenas,et al.Advances in the understanding of trauma-induced coagulopathy. Blood,2016 Aμg 25;128(8): 1043-1049.

     

    02.ATC的診斷

     

    2.1 ATC傳統實驗室檢測手段
     
    可根據病史、體格檢查及初步的實驗室數據結合經驗診斷;組織灌注不足的體征和實驗室數據有:收縮壓<80mmHg或MAP<60mmHg,堿缺乏(BD)<-6mmol,乳酸>5mmol/L。傳統凝血實驗通過PT、TT、PTR(其中一項)做為ATC的診斷標準;APTT和PT識別ATC具有局限性,APTT和PT主要用于評估凝血因子缺乏疾病和監測抗凝治療;沒有明確證據驗證它們與ATC的相關性;在這些實驗,數據的變化與出血風險相關性可能較差;PT和APTT在正常pH值,37℃下被測定,沒有考慮到低體溫或代謝性酸中毒的內環境;它們可能無法呈現低體溫及酸中毒ATC患者體內真實的凝血狀態。
     
    2.2 黏彈性實驗應用于ATC的診斷
     
    黏彈性實驗近年受到國內外學者和臨床工作者的重視,并被2019年第5版《歐洲創傷出血與凝血功能障礙管理指南》推薦使用[9]。黏彈性實驗檢測時間短,可測定患者實際體溫下的凝血狀態,并可監測纖維蛋白及血小板的功能;黏彈性實驗主要包括血栓彈力圖(TEG-北美)和旋轉血栓彈力圖(ROTEM-歐洲)。TEG通過R值、K值、α角及MA反映凝血因子、纖維蛋白原及血小板的功能狀態;TEG采用LY30評估纖溶狀態,而ROTEM采用ML>15%做為纖溶狀態的參數和臨界值。
     
    2.3 纖溶酶-α2抗纖溶酶復合物(PAP)是敏感性更高檢測ATC纖溶狀態的手段。
     
    Raza等[10]進行了一項323例受試者參與的研究;研究者采用ROTEM和PAP兩種手段評估纖溶激活程度,ROTEM以ML>15%為臨界值判定纖溶亢進;PAP> 1500 μg /L為臨界值判定纖溶亢進。將受試者按照纖溶激活程度分為纖溶正常組(ROTEM ML<15% and PAP<1500μg/L),纖溶亢進組(ROTEM ML<15% and PAP>1500μg/L),嚴重亢進組(ROTEM ML>15% and PAP>1500μg/L);288名患者中(部分患者脫落),纖溶亢進組(n=165)患者比例遠高于嚴重亢進組(n=15),提示采用旋轉血栓彈力圖評估纖溶亢進有57%的患者因為檢測方法較低的敏感性漏診,詳見圖2A,B;288名患者中,只有15例患者(5%)有ROTEM高纖溶同時PAP>1500μg/L;165例患者(57%)PAP水平升高(PAP>1500μg/L)但無ROTEM高纖溶;只有在PAP>20000μg/L時,才會出現ROTEM高纖溶,詳見圖2C。
     

    圖2  PAP與ROTEM評估創傷性凝血障礙纖溶亢進敏感性的差異

     

    注:圖表引用自文獻 Raza, R. Davenport, C. Rourke, S. The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2013;11(2): 307-314.

     

    PAP水平與D-dimer水平有良好的相關性,但ROTEM高纖溶與D-dimer水平相關性較差,提示PAP評估纖溶亢進的敏感性高于ROTEM,詳見圖2D和表1。PAP與ISS[11]、BD、血壓均有較好的相關性;但是ROTEM高纖溶與ISS的相關性低于PAP,ROTEM高纖溶與BD和血壓無相關性,詳見圖3和表1;這進一步提示了ROTEM檢測纖溶亢進敏感性不佳。ROTEM敏感性低于PAP的可能解釋是:因為tPA血半衰期較短,只有當tPA大于正常值5倍或α2抗纖溶酶低于75%時[10],抗纖溶酶降低到不足以抑制纖溶酶,LM才會升高并超過臨界值;tPA往往在局限位置激活纖溶酶原活性和溶解纖維蛋白,并形成PAP復合物被檢測到;在離體(PAP是更能體現患者體內真實纖溶狀態的手段)的ROTEM試驗中,可能因為tPA(在局限部位起作用后迅速降解,無法在血液系統內轉移,但可以被不容易降解的PAP記錄)和纖溶酶活性較低,較難達到ML>15%;只有當α2抗纖溶酶活性低于75%時,才會出現ROTEM高纖溶的檢測結果。

     

    圖3  PAP與ISS、BD及血壓的相關性

     

     

    注:圖表引用自文獻 Raza, R. Davenport, C. Rourke, S. The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2013;11(2): 307-314.

    03.ATC個性化治療

    3.1 關于ATC治療的指導原則
     
    2019年第5 版《歐洲創傷出血與凝血功能障礙管理指南》基于最新的幾項研究結果對出血患者在轉運入院治療的推薦等級進行了調整,由于黏彈性實驗在檢測創傷患者纖溶亢進方面的不可靠性,建議TXA的使用無需等待黏彈性的評估結果[9]。對出血或有嚴重出血風險的創傷患者,建議盡快(受傷后3小時內)給予氨甲環酸(tranexamic acid,TXA):TXA 1g負荷劑量持續靜脈滴入(10分鐘),之后8小時內再靜脈滴注1g;建議出血患者在轉運入院途中給予首劑TXA。對預期大出血患者的早期治療,建議采取基于黏彈性實驗結果的治療策略,詳見表2。

     

    表2  ATC治療指導策略

    注:圖表引用自文獻 陸宗慶,賈迪,楊旻.嚴重創傷出血與凝血障礙管理歐洲指南(第 5 版)摘譯與解讀[J]. Chinese Journal of evidence-based medicine,Oct.2019,Vol,No.10.1138-1144.

    3.2  CRASH-2對抗纖溶治療的指導
     
    2010年《柳葉刀》發布了抗纖溶藥物的多中心、隨機、對照的CRASH-2臨床試驗[12],評估氨甲環酸(TXA)對有出血或有明顯出血危險外傷患者死亡、血管閉塞事件的影響。該試驗隨機選取了20211名創傷有明顯出血風險成年患者,給予TXA(負荷劑量)10min內注射1g,8h內滴注1g或損傷后8小時內給予安慰劑。分析評估4周內所有意向治療人群院內死亡率。TXA治療患者總死亡率降低,出血死亡的風險降低,第一個24小時出血死亡率降低了三分之一。
     
    2011年《柳葉刀》[13]又發布了對CRASH-2數據的計劃外子組分析,顯示早期治療(損傷后≤1h)因出血而死亡的風險降低,1~3小時內的治療也同樣有效,出血死亡風險降低,3小時后給藥會增加出血死亡率1.3%;因此建議TXA是傷后3h內給予。TXA在產后出血中的作用也得到了證實,患者收益在前3個小時內最為明顯。Gayet-Ageron等證明了給予TXA越快益處越大,從受傷時起收益每15分鐘降低10%;建議對出血患者現場注射TXA。El-Menyar等人研究了院前TXA的薈萃分析表明院前應用可減少24小時和30天死亡率和血栓栓塞事件。
     
    3.3  TXA的作用隨時間推進逆轉和纖溶停止
     
    CRASH-2數據的計劃外子組分析顯示早期治療(損傷后≤1h)因出血而死亡的風險降低,1-3小時內的治療也同樣有效,3小時后給藥會增加出血死亡率[13];有學者分析可能的原因是:TXA的作用效果是隨著時間變化的,在創傷早期TXA通過改變纖溶酶原的構象變化,抑制tPA激活纖溶酶原活性;但隨著時間推移,uPA開始發揮作用,TXA對uPA的作用表現為促進uPA激活纖溶酶原活性,因此藥物的作用由止血轉向出血[14],詳見圖4;Hijazi等[15]在小鼠獨立性創傷性腦損傷模型的實驗中發現,tPA在創傷3h達到峰值,而uPA在tPA之后升高,在8h達到峰值,詳見圖5。

     

    圖4  TXA在tPA優勢時抑制纖溶;在uPA優勢時促進纖溶

    注:圖表引用自文獻 Raza, R. Davenport, C. Rourke, S. The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients.Journal of Thrombosis and Haemostasis,2013;11(2): 307-314.

    圖5  TXA的作用隨時間推進逆轉的曲線

    注:圖表引用自文獻 Hijazi N, Abu Fanne R, Abramovitch R, et al. Endogenous plasminogen activators mediate progressive intracerebral hemorrhage after traumatic brain injury in mice. Blood. 2015;125(16):2558-2567.

     

    科羅拉多大學丹佛健康醫療中心等[17]報道“纖溶停止”現象,并且“纖溶停止”與死亡率上升相關;在這項2540名受試者的多中心、前瞻性、觀察性的臨床研究中,將受試者按照TEG纖溶參數(LY30)分為3組:纖溶亢進組、生理纖溶組、纖溶停止組;纖溶亢進組占受試者總數的18%,但相關死亡率最高,達到34%;纖溶停止組占受試者總數比例最高,達到46%,而且死亡率達到22%;生理纖溶組的死亡率只有14%;失血是纖溶亢進組的主要死亡原因,而循環衰竭是纖溶停止組的主要死亡原因。
     
    筆者整理近7年報道纖溶停止文獻,總結如表3。
     

    表3  ATC患者纖溶狀態與病死率

     

    3.4 創傷性凝血功能障礙的個性化治療及纖溶酶-α2抗纖溶酶復合物(PAP)的應用
     
    纖溶停止的發現導致針對TXA的使用產生爭論,一些學者回避纖溶停止,建議應該繼續對所有患者應用TXA;其它學者則對是否可以用于所有有出血風險的患者展開爭論[16]。隨著對不同ATC患者纖溶狀態差異認識的深化,Hunter等[17]提出應該對ATC患者采取個性化的TXA治療方案:僅對TEG的LY30>3%的ATC患者給予TXA治療;Eduardo等[18]2016年111例參與者的研究將ATC分為常規監測CCA組(對照)和TEG組(TEG監測個性化指導組),TEG組采取個性化治療方案,僅對LY30>3%的ATC患者給予TXA治療;TEG組病死率(19.6%)低于CCA(36.4%)組。
     
    2019年第5版《嚴重創傷出血和凝血障礙管理指南》[9]中(P28)指出:“因為纖溶停止現象的存在,Moore等認為TXA僅僅應該用于那些被TEG確定為纖溶亢進的患者,但是Laza等[10]的研究提示黏彈性實驗診斷ATC纖溶亢進的敏感性不如PAP;原因可能是創傷時脫落的S100A10干擾了血栓彈力圖的檢測;因此無需等待TEG結果,盡早應用TXA。”
     
    Benjamin等[19]提出了一個非常有價值的通過新實驗室檢查指導的TXA個性化治療方案,ATC患者盡早給予1gTXA,8h內給予的TXA重復劑量根據患者纖溶狀態檢查結果判定是否給予;但此方案受限于纖溶狀態檢查手段。筆者認為高效的纖溶亢進檢測手段對學者和醫療工作者探討創傷患者TXA的個性化給藥方案具有重要意義;以往酶聯免疫法檢測纖溶酶-α2抗纖溶酶復合物(PAP)速度慢、靈敏度低,不能適應臨床高效率搶救患者的需求;但自動化的化學發光法檢測PAP的工業產品的出現,為這一課題深入挖掘提供了可能。
     
    3.5 展望
     
    有學者研究提示在ATC的發病機制中,低灌注與纖溶亢進具有相關性[20];而組織損傷和纖溶停止具有相關性[21];PAP和黏彈性實驗可幫助學者深化對ATC發病機制的認識,沒有條件開展PAP和黏彈性實驗的基層醫院亦可以從基于發病機制的經驗性用藥中獲利。創傷性凝血障礙纖溶激活的作用機制復雜,存在纖溶亢進和“纖溶停止”的多種可能性,同時TXA的止血作用隨著時間推進逆轉;新方法學PAP做為檢測纖溶狀態的高效手段,應該受到臨床工作者的重視。

     

    注:PAP和PIC是由于翻譯帶來的差異,本文采用PAP是考慮尊重參考文獻中作者原文的習慣。

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